Santo Domingo wurde im August 1496 von Columbus´s Bruder Bartolomeo am Ostufer der Ozama Mündig als "Nueva Isabela" gegründet, und näher an den Goldminen zu sein und einen sicheren Hafen als La Isabela zu haben, denn der Schreck des Hurrikans saß noch jedem in den Gliedern. Es war natürlich noch nicht bekannt, dass ausgerechnet an der Südküste viel mehr davon ihr Unwesen treiben. Schon 1502 fegte ein Hurrikan Nueva Isabela weg. So wurde die Stadt gleich am Westufer als Santo Domingo neu aufgebaut. Der erste Gouverneur Nicolas de Ovando ließ gleich solide bauen und die Calle Las Damas war bald gesäumt von imponierenden Steinhäusern. Columbus´s Sohn, der Vizekönig Don Diego und seine Frau Maria de Toledo bezogen die erste Residenz in Las Amerikas, die Casa del Cordon, ein massives Gebäude, dessen Eingang von einem dicken Schiffstau in Stein verzieht ist. 1510 ließen sie den majestätischen Alcazar de Colon am Ozama Ufer erbauen,ein faszinierender Bau,der heute ein Museum ist. Die Stadt wuchs als Verwaltungssitz der spanischen Krone für die Besitzungen in der Neuen Welt. Samt seinen Priestern und Mönchen, die zur Bekehrung überallhin gesandt wurden, und sich von hier aus weiter ins Ungewisse und Unbekannte einschiffen liessen, zusammen mit den Konquisatoren. Die Stadt Santo Domingo wuchs auch, da sehr bald in der näheren Umgebung Zucker angepflanzt wurde, was damals "süßes Gold" war, denn der Preis war auf den europäischen Märkten sehr hoch. Allerdings bestand in Santo Domingo auch beständig eine Auswanderung-Situation, da man hier zuerst von den enormen Reichtümern in Zentralamerika hörte. Somit zogen viele abermals ins Unbekannte, um endlich wirklich ganz reich zu werden.